4.8.08

Esquizofrenia, nuevo tratamiento con menos efectos adversos

La esquizofrenia es un trastorno crónico, complejo y heterogéneo con rasgos patológicos que incluyen una excitabilidad y plasticidad neuronal disminuida en las estructuras límbicas del cerebro. Estas rasgos patológicos se manifiestan en el comportamiento en forma de factores positivos –incluyendo alucinaciones, ilusiones, y trastornos en el pensamiento-, factores negativos –retraso psicomotor, apatía y bloqueo emocional- y otros síntomas psicopatológicos –retraso psicomotor, falta de comprensión, falta de atención y control de los impulsos-. Desde hace décadas, se ha asociado una alteración en la transmisión del neurotransmisor glutamato a la esquizofrenia, pero todos los fármacos antipsicóticos descritos actúan en los receptores de dopamina.
LY404039 es un nuevo fármaco, desarrollado por los laboratorios Lilly, y es un agonista de los receptores de glutamato 2/3 (mGlu2/3). Este fármaco ha mostrado eficacia terapéutica potencial en estudios animales. Con datos de ratones, los investigadores del centro de investigación de los laboratorios Lilly, en el estado de Indiana –EEUU- proporcionan evidencias de que los agonistas de los receptores mGlu2/3 actúan por un mecanismo de acción diferente del que tiene olanzapina. Para probar este mecanismo de forma clínica, un precursor de LY404039, llamado LY2140023 se evaluó en pacientes esquizofrénicos y se utilizó olanzapina como un control activo en un estudio randomizado, con tres brazos, controlado con placebo y doble ciego. El tratamiento con LY2140023, como el tratamiento con olanzapina, fue seguro y bien tolerado, los pacientes tratados mostraron mejoras estadísticamente significativas en los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia comparado con placebo (P < 0.001 en la semana 4 de tratamiento).
En particular, los pacientes tratados con LY2140023 no se diferenciaron de los pacientes tratados con placebo en cuanto a la elevación de los niveles de la hormona prolactina, síntomas extrapiramidales –alteraciones en el movimiento- o aumento de peso. Estos datos, publicados en la revista “Nature Medicine” sugieren que los fármacos agonistas de los receptores mGlu2/3 tienen propiedades antipsicóticas y pueden proporcionar un tratamiento alternativo para el tratamiento de la esquizofrenia.

Nat Med. 2007 Sep;13(9):1102-7. Epub 2007 Sep 2.Click here to read Links
Activation of mGlu2/3 receptors as a new approach to treat schizophrenia: a randomized Phase 2 clinical trial.
Patil ST, Zhang L, Martenyi F, Lowe SL, Jackson KA, Andreev BV, Avedisova AS, Bardenstein LM, Gurovich IY, Morozova MA, Mosolov SN, Neznanov NG, Reznik AM, Smulevich AB, Tochilov VA, Johnson BG, Monn JA, Schoepp DD.
Lilly Research Laboratories, Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana 46285, USA.

Schizophrenia is a chronic, complex and heterogeneous mental disorder, with pathological features of disrupted neuronal excitability and plasticity within limbic structures of the brain. These pathological features manifest behaviorally as positive symptoms (including hallucinations, delusions and thought disorder), negative symptoms (such as social withdrawal, apathy and emotional blunting) and other psychopathological symptoms (such as psychomotor retardation, lack of insight, poor attention and impulse control). Altered glutamate neurotransmission has for decades been linked to schizophrenia, but all commonly prescribed antipsychotics act on dopamine receptors. LY404039 is a selective agonist for metabotropic glutamate 2/3 (mGlu2/3) receptors and has shown antipsychotic potential in animal studies. With data from rodents, we provide new evidence that mGlu2/3 receptor agonists work by a distinct mechanism different from that of olanzapine. To clinically test this mechanism, an oral prodrug of LY404039 (LY2140023) was evaluated in schizophrenic patients with olanzapine as an active control in a randomized, three-armed, double-blind, placebo-controlled study. Treatment with LY2140023, like treatment with olanzapine, was safe and well-tolerated; treated patients showed statistically significant improvements in both positive and negative symptoms of schizophrenia compared to placebo (P < 0.001 at week 4). Notably, patients treated with LY2140023 did not differ from placebo-treated patients with respect to prolactin elevation, extrapyramidal symptoms or weight gain. These data suggest that mGlu2/3 receptor agonists have antipsychotic properties and may provide a new alternative for the treatment of schizophrenia.